Russell G. Foster, a cirkadián idegtudomány professzora és az Oxfordi Egyetem szemészeti karának vezetője.

Bevezetés

Életünket az idő uralja, amely segít eldönteni, hogy mikor mit tegyünk. De sok természetellenes óra vesz körül minket, ilyen például a digitális ébresztőóra, amely reggel ébreszt minket, vagy a karóra, amely jelzi, hogy késésben vagyunk a vacsoráról. Testünk egy jóval ősibb taktusra jár, amely valószínűleg az élet evolúciójának korai szakasza óta ketyeg bennünk.

Az emberben és szinte minden földi élőlényben munkál egy biológiai óra, amely jelzi, ha eltelt körülbelül 24 óra. A biológiai órák vagy más néven cirkadián órák (a „circa” jelentése „körülbelül”, a „diem” pedig annyit tesz, „egy nap”) meghatározzák az alvási szokásainkat, az éberségünket, a hangulatunkat, a fizikai erőnlétünket, a vérnyomásunkat és számos más területet befolyásolnak. Standard körülmények között ez az óra a világosság és a sötétség 24 órás ismétlődéséhez igazodik, ennek a jelei alapján állítja be magát a nappalhoz és az éjszakához.

Ez az óra ezután segít felkészülnünk a 24 órás nap során felmerülő különböző helyzetekre, és finoman ezekhez az eltérő körülményekhez igazítja a testünk működését és a viselkedésünket. Amikor közeledik az elalvás ideje, lecsökken a testhőmérsékletünk, a vérnyomásunk és a kognitív teljesítményünk, és egyre fáradtabbnak érezzük magunkat. Amikor pedig hajnalodik, felgyorsul az anyagcserénk, a testünk így készül fel az ébredést követő aktivitásra.

Kevesen vagyunk tisztában ezzel a belső világgal, hiszen látszólag teljesen szabadnak érezhetjük magunkat, hogy akkor aludjunk, dolgozzunk, együnk, igyunk vagy utazzunk, amikor csak akarunk. De ez a szabadság valójában illúzió: a valóságban nem tudunk elszakadni a cirkadián óra által megszabott biológiai rendtől. Nem tudunk végig ugyanolyan hatékonyan teljesíteni a nap 24 órájában.

Az élet egy olyan bolygón fejlődött ki, ahol a nap 24 órája során jelentősen megváltoznak a fényviszonyok. A biológiai óránk előre érzékeli ezeket a változásokat, de a megfelelő működéshez ki kell tennünk a világosság és a sötétség természetes váltakozásának. Az emberiség ugyanakkor egyre inkább elszakad a környezetétől, és az elektromos fény segítségével nappallá változtatja az éjszakáit, és olyan épületekbe bújik, amelyek elzárják a természetes fénytől. Ennek a cikknek a célja, hogy rövid áttekintést nyújtson arról, hogy milyen súlyos következményekkel járt, hogy elszakadtunk a naptól.

A belső nap

Az agy alsó részén található az elülső hipotalamuszként ismert struktúra, amely körülbelül 50 ezer neuronból áll: ezeket nevezzük a szuprakiazmatikus magnak (SCN-nek). Ha ez a régió agyvérzés vagy daganat miatt elpusztul, akkor elveszítjük a 24 órás ritmust, és a testünk működése véletlenszerűvé válik a nap során. A kutatók megállapították, hogy az SCN különálló, más sejtektől elszigetelt neuronjainak az elektromos aktivitása közel 24 órás ritmust mutat. Ez is bizonyítja, hogy a belső napot szabályozó alapvető mechanizmusok egy szubcelluláris molekuláris mechanizmus részét képezik. Eddig körülbelül 14–20 gént és ezek fehérjetermékeit kapcsolták össze a cirkadián ritmus kialakulásával.

A molekuláris óra középpontjában egy negatív visszacsatolási hurok áll, amely a következő események sorozatából tevődik össze: a szervezetünk átírja az óragéneket, és a hírvivő RNS (mRNS) bekerül a sejt citoplazmájába, ahol fehérjévé alakul. A fehérjék kölcsönhatásba lépnek egymással és komplexumokat alkotnak, majd a citoplazmából átlépnek a sejtmagba, és megakadályozzák a saját génjeik átírását. Az inhibitor óragén-fehérjekomplexek ezután lebomlanak, és az alapvető óragének így újra szabadon létrehozhatják az mRNS-t, és ezzel az új fehérjéket. Ez a negatív visszacsatolási hurok kialakítja a fehérjetermelődés és -lebontás közel 24 órás ritmusát, amelybe bele van kódolva a biológiai napunk.

Az eredeti feltevés az volt, hogy az SCN-neuronok együttesen határozzák meg és kényszerítik rá a testünk működésére és a viselkedésünkre a 24 órás ritmust. Később azonban felfedezték, hogy a test szinte bármely szervéből izolált sejtek ugyanúgy képesek a cirkadián mintázatot követő óragéneket/fehérjéket termelni, ami jelentősen átalakította a róluk alkotott képet. Ma már tudjuk, hogy az SCN egyfajta központi ütemet diktál a testben, az összes sejtóra működését koordinálja: leginkább egy zenekari karmesterhez hasonlítható, amely meghatározza a zenekar különböző tagjai által tartott ritmust. Az SCN hiányában az egyes szervrendszerekben működő sejtórák nem tudnak összehangoltan működni, és a cirkadián ritmus összeomlik – ezt az állapotot belső deszinkronizációnak nevezik. A belső deszinkronizáció a fő oka például annak, hogy a jetlag miatt olyan rosszul érezzük magunkat. Ilyenkor a különböző szervrendszerek, az agy, a máj, a belek, az izmok és mások eltérő idő szerint működnek. Csak akkor kezdjük el jobban érezni magunkat, ha a belső óránk újra szinkronizálódik.

Illusztráció: Ulrika Nilsson Carlsson

Nem mindenkinek ugyanúgy jár a belső órája – a gének és a hormonok állnak a háttérben?

„Kevés kutatás született a témában, de ezek megállapították, hogy ha később kezdődik az iskola, a tanulók éberebbé válnak, és jobban teljesítenek a reggeli órákon. Különös módon a fiatalabb felnőttek a nap folyamán egyre jobban teljesítenek, idősebb tanáraik teljesítménye folyamatosan romlik ugyanebben az időszakban!” Nem mindannyiunk biológiai órája jár egyformán.

Azok, akik reggelente éberebbek, aztán korán lefekszenek, „pacsirtának” nevezzük, akik pedig gyűlölik a reggeleket, és képesek egész éjszaka fent lenni, azok „baglyok”.

Ezeket a kifejezéseket valós életmódbeli preferenciák leírására használjuk – arra, hogy leírjuk, mikor szeret valaki aludni, és mikor a leghatékonyabb. A napi preferenciát részben az óragénjeink határozzák meg. Az elmúlt években izgalmas kutatások mutatták ki, hogy az e gének közötti apró eltérések összefüggésbe hozhatók azzal, hogy a pacsirták belső órája gyorsabb (24 óránál rövidebb), míg a baglyoké lassabb (24 óránál hosszabb). De ezt nem csak a génjeink szabályozzák. Ahogy öregszünk, az alvásidőnk is jelentősen megváltozik.

Pubertáskorra egyre későbbi órákra tolódik a lefekvés és az ébredés időpontja. Ez a tendencia a nőknél körülbelül 19,5 éves korig, a férfiaknál pedig 21 éves korig folytatódik. Ezen a ponton azonban fordul a kocka, és az ember egyre korábban szeret elaludni és felkelni. 55–60 éves korunkra olyan korán kelünk, mint amikor 10 évesek voltunk.

Ezek és a kapcsolódó eredmények rámutatnak, hogy miért okoz gondot a fiatal felnőtteknek a koránkelés. A tinédzserek később alszanak el és gyakori a körükben az alváshiány, mert később szeretnek lefeküdni, de az iskola miatt korán reggel fel kell kelniük. Az iskolák időbeosztása jórész figyelmen kívül hagyja ezeket a nagyon is valós biológiai tényezőket.

Kevés kutatás született a témában, de ezek megállapították, hogy ha később kezdődik az iskola, a tanulók éberebbé válnak, és jobban teljesítenek a reggeli órákon. Különös módon a fiatalabb felnőttek a nap folyamán egyre jobban teljesítenek, idősebb tanáraik teljesítménye folyamatosan romlik ugyanebben az időszakban! A lefekvéssel és az ébredéssel kapcsolatos preferenciák változásának mechanizmusa még mindig igen kevéssé ismertek, de a kutatók szerint összefüggésbe hozhatók a szteroidhormonjaink (például a tesztoszteron, az ösztrogén és a progeszteron) változásaival, és e hormonok termelődésének erőteljes pubertáskori felgyorsulásával, majd későbbi hanyatlásával.

Fényórák és éberség

A szem nemcsak a látásunk miatt fontos, hanem azért is, mert az időérzékünk és számos más időhöz kötött testi folyamatunk működéséhez kapcsolatot teremt a külvilággal.

Egy óra akkor működik igazán jól, ha a helyi időhöz igazodik: a szuprakiazmatikus magban (SCN-ben) található molekuláris órák megfelelő „beállításáért” például a szemet hajnalban és napnyugtakor érő fény a felelős. Ha ez az óra nem tud egy stabil világos-sötét ciklushoz igazodni, akkor el fog állítódni, ami megzavarhatja a cirkadián ritmusunkat.

Az ipari társadalmak tagjai gyakran elszakadnak a szoláris naptól (alább részletesen tárgyaljuk a váltott műszakban dolgozók speciális esetét), sok esetben egyszerűen nem jutnak el hozzánk a hajnal és a szürkület jelei. Például a gyermekek és felnőttek számára kialakított intenzív osztályokon gyakran használnak folyamatosan felkapcsolt, alacsony fényerejű lámpákat. Ebben a környezetben szinte elkerülhetetlen, hogy eltolódjon a cirkadián ritmusunk. Ennek hatására tovább romolhat a betegek egészségi állapota, amiről alább, „Az óra megzavarása” című alfejezetben részletesen is szó lesz. A fény nemcsak a cirkadián ritmust szabályozza, hanem az éberségre és a teljesítményre is közvetlen hatással van.

Ha egy embert fénynek teszünk ki, majd képet alkotunk az agyáról, fokozott aktivitást fogunk látni az éberségért, a kognitív képességekért és a memóriáért (talamusz, hippokampusz és agytörzs) és a hangulatért (amigdala) felelős agyi területeken. Az erősebb fény ezenfelül segíti a koncentrációt, megkönnyíti a kognitív feladatok elvégzését, valamint segít ellenállni az álmosságnak. Ha tehát egy épületben nem megfelelő a világítás, nemcsak az alvásunk és a cirkadián ritmusunk zavarodhat meg, hanem az éberségünk és a teljesítményünk is csökkenhet.

A látóideg fényérzékelő ganglionsejtjeiben található speciális fotoreceptorok szinkronizálják a belső óránkat a környezet fény-sötétség ciklusával, és így a helyi idővel.

Az elmúlt néhány évben jóval többet tudtunk meg arról, hogyan szabályozza a fény a cirkadián ritmust és az éberséget, hiszen felfedeztünk egy teljesen új fotoreceptor-rendszert a szemben. Ez a korábban ismeretlen fotoreceptor nem ott található, ahol a világról alkotott képünk létrehozására szolgáló pálcikák (éjszakai látás) és kúpok (nappali látás), hanem a látóideget alkotó fényérzékelő ganglionsejtekben. A legtöbb ilyen sejt feladata, hogy funkcionális kapcsolatot alakítson ki a szem és az agy között, de néhány speciális ganglionsejt (1–3%) képes közvetlenül érzékelni és kivetíteni a fényt az agynak arra a részeire, amelyek a cirkadián ritmus, az alvás, az éberség, a memória és a hangulat szabályozásáért felelősek.

Ezek a fotoszenzitív retina-ganglionsejtek (pRGC-k) egy fényérzékeny pigmentet tartalmaznak, amelynek Opn4 a neve. Ez a pigment a spektrum kék részén a legérzékenyebb, csúcsérzékenysége 480 nm, ami nagyon hasonló a tiszta égbolt kékjéhez. Ez a fényérzékelő rendszer anatómiailag és funkcionálisan független a látórendszertől, és valószínűleg még a látás előtt fejlődött ki, abból a célból, hogy a napi ritmus megszabása érdekében észlelje a fényt. Lenyűgöző módon a pRGC-k még azoknál az embereknél és állatoknál is képesek észlelni a fényt és eltolni a cirkadián órát vagy befolyásolni az éberséget, akiknél a látásért felelős pálcikák és kúpok teljesen megsemmisültek, vagy akik egyébként teljesen vakok. Ez fontos következményekkel jár a szemészek számára, akik általában nem ismerik ezt az új fotoreceptor-rendszert, sem azt, hogy milyen hatást gyakorol az emberi fiziológiára.

Figyelembe véve, hogy mely színre a legérzékenyebb az Opn4, úgy véljük, hogy a kék fény lesz a leghatékonyabb hullámhossz (szín) a cirkadián ritmus eltolásához és az ébredést szabályozó rendszerek riasztásához. Ezt az eddig elvégzett kutatások is alátámasztják. A cirkadián óra eltolására az éjszakai kék fény a legalkalmasabb, amely egyben képes csökkenteni az álmosságot, javítani a reakcióidőt, valamint aktiválni az agy éberséget és alvást szabályozó területeit.

A spektrumon felül a fény időzítése, időtartama, mintázata és a múltbéli expozíció is befolyásolja a cirkadián ritmust és az éberséget. Különösen fontos, hogy mikor ér minket fény. Az időzítéstől függ, hogy a cirkadián rendszer előrefelé (korábbi lefekvés) vagy hátrafelé (későbbi lefekvés) mozdul el. Az alkonyati természetes napfény késlelteti az órát, a hajnali fény pedig előre viszi. A fénynek ez a késleltető és előrevivő hatása a szoláris naphoz igazítja a szuprakiazmatikus magot.

A fénynek ezek a hatásai különösen fontosak ahhoz, hogy megértsük, milyen hatást gyakorol a jetlag, a váltott műszakos munkavégzés (lásd alább) és az épületek kialakítása az elalvás és az ébredés idejére. A pRGC-k nem annyira érzékenyek a fényre, mint a pálcikák és a kúpok, így nem regisztrálják azokat a rövid fényhatásokat, amelyeket a látásrendszer könnyedén észlel. A hosszú ideig világító gyenge fény azonban hatással lehet rájuk. Tehát az éjjeli lámpák és a számítógép-képernyők viszonylag halvány, 100 luxnál gyengébb fénye, amely több órán keresztül ér minket, már mérhető hatást gyakorolhat a belső óránkra és az ébresztőrendszerünkre, és súlyosbíthatja az alvászavarunkat.

Összességében a fénynek ezeket a jellemzőit – a színösszetételt, az expozíció időtartamát és a fény erősségét – széles körben alkalmazhatják az egészségügyben és a foglalkoztatásban, nemcsak az alvászavarok és a fáradtság kezelésére, hanem a kórházak, az iskolák, az irodák, az üzlethelyiségek és a lakóépületek tervezése során is.

Az óra megzavarása – váltott műszakos munka és nem alvó társadalmak

A villamos energia és a mesterséges fény 19. századi megjelenésével, valamint a munkaidő átalakításával fokozatosan elszakadtunk a természetes fény és sötétség 24 órás ciklusától. Ez megzavarta a cirkadián és az alvási rendszereinket. Sokat írtak már arról, hogy milyen következményekkel járt ez, de általánosságban elmondható, hogy a hatások egyértelműek (1. táblázat). Az alvási és a cirkadián ritmus megzavarása teljesítményromláshoz vezet: többet hibázunk, kevésbé tudunk odafigyelni, romlik a memóriánk, csökken a szellemi és a fizikai reakcióidőnk és a motivációnk.

Az alváshiány és az alvászavar a metabolizmusunk terén is rendellenességekhez vezet, például a glükóz/inzulin tengelyen. Az alvászavarral küzdőknél például hosszabb időt vesz igénybe a vércukorszint szabályozása, így sokszor a cukorbetegség korai szakaszára jellemzően alacsony inzulinszint figyelhető meg náluk. De a megfelelő alvással ez a folyamat is visszafordítható.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az alvás és a cirkadián ritmus hosszú távú megzavarása hozzájárulhat olyan krónikus betegségek kialakulásához, mint a cukorbetegség, az elhízás vagy a magas vérnyomás. Ezenkívül erős korreláció mutatható ki az elhízás és az alvási apnoé, valamint más alvászavarok között. Ilyen körülmények között gyakran veszélyes pozitív visszacsatolási kör alakul ki az elhízás és az alvászavar között. Az alvási nehézségek és a cirkadián ritmus megzavarodása az éjszakai műszakban dolgozóknál a leggyakoribb. A munkaképes korú lakosság több mint 20%-a a napja legalább egy részét a reggel hét és az este hét közötti normál munkaidőn kívül dolgozza le.

Az emberi evolúció hosszú ideig erős napfényben zajlott. Az ipari forradalom óta azonban ez egyre inkább megváltozik, ami komoly következményekkel jár az egészségünkre és a pszichénkre nézve, amelyeket csak ma kezdünk megismerni.

„A váltott műszakban dolgozóknál nem konzisztens a fény és a sötétség váltakozása és a tevékeny és a pihenéssel töltött időszaka eloszlása, amit a jetlaghez hasonló tüneteket okozhat. Az utazók általában tudnak alkalmazkodni az új időzónához, míg az éjszakai műszakban a helyi időjelzésektől elszakítva élik az életüket” – magyarázza Josephine Arendt, a Surrey Egyetem professzora. Az emberek cirkadián ritmusa még 20 év éjszakai műszak után sem alkalmazkodik a munkavégzésük szükségleteihez.

A „műszakrendszerek” sokfélesége és összetettsége ellenére egyik sem képes igazán hatékonyan enyhíteni a váltott műszakos munka által a cirkadián ritmus terén okozott problémákat. Az anyagcserénk nap közben a legaktívabb, az éberségünk és a teljesítményünk nap közben a legerősebb, pedig az éjszakai műszakban dolgozók ilyen próbálnak aludni, éjszaka pedig gyengébb, amikor dolgozniuk kellene. Az éjszakai műszakban dolgozók fiziológiai eltolódása és alvászavarai számos problémával összefüggésbe hozhatók: magasabb a körükben a szív- és érrendszeri betegségek miatti elhalálozás aránya, nyolcszor gyakrabban fordulnak elő peptikus fekélyek, és a rák bizonyos formáinak is magasabb a kockázata. Emellett ez a jelenség számos más nehézséggel is jár, megnő a balesetek és a függőségek, a depresszió kockázata, gyakoribb a krónikus fáradtság és az erőteljes álmosság, valamint alvási nehézségek is kialakulhatnak. Az éjszakai műszakban dolgozók emellett jóval gyakrabban érzik rendkívül stresszesnek a munkájukat.

De miért nem állítják át az éjszakai műszakban dolgozók az órájukat? Végül is ha távoli időzónába utazunk, a szervezetünk idővel kiheveri a jetlaget, és hozzászokik a helyi időhöz. Ez azonban valószínűleg annak köszönhetően, hogy a cirkadián rendszert működtető pRGC-k viszonylag kevéssé érzékenyek a fényre. A belső óránk jobban reagál az erős természetes napfényre, mint a munkahelyen általában használt gyenge mesterséges megvilágításra. Nem tűnik nyilvánvalónak, de a természetes fény a napfelkeltét követően közel ötvenszer erősebb, mint egy átlagos irodai lámpa fénye (300–500 lux), délben pedig ötszázszor vagy akár ezerszer is erősebb lehet, még Észak-Európában is.

Így az éjszakai műszakban dolgozókat erős természetes fény éri, amikor munkába, majd hazamennek, és ez, kombinálva a gyenge munkahelyi megvilágítással a helyi időhöz rögzíti őket. Így ezeknek az embereknek a biológiai órája permanensen máshol jár, mint a biológiai ritmusuk. Ha azonban nem éri őket természetes fény, az óra idővel reagálni fog a mesterséges fényre. Elméletben ennek a tudásnak a birtokában gyakorlati ellenintézkedéseket dolgozhatunk ki az éjszakai munkavégzés által okozott problémákra.

Az éjszakai műszakban dolgozók többsége azonban inkább nem alkalmazkodik a fordított alvás-ébrenlét ciklushoz, mivel szeretné a szabadidejét a családjával és a barátaival tölteni, a lehető legéberebben. Az egyik elképzelés, hogy az emberek a preferenciáik alapján válasszák ki a nekik megfelelő műszakot: az „éjjeli baglyok” éberebbek a későbbi órákban, és jobban alkalmasak az éjszakai műszakra, míg a „pacsirták” általában hatékonyabban alkalmazkodnak a kora reggeli munkavégzéshez.

Illusztráció: Ulrika Nilsson Carlsson

Egyre több bizonyíték támasztja alá a cirkadián/alvási ritmus zavarai és az immunrendszer közötti összetett és fontos kölcsönhatásokat. Az alvástól megfosztott patkányok könnyebben elpusztulnak a vérmérgezéstől, míg az embereknél már egyetlen alvás nélkül töltött éjszaka után 28%-kal csökkenhet a természetes ölősejtek aktivitása. Az alvászavar számos más területen is akadályozhatja az immunrendszer megfelelő működését, ideértve például a keringő immunkomplexeket, a másodlagos antitestválaszokat és az antigének prezentációját. A kortizol fontos kapcsolatot biztosít az immunrendszer, az alvás és a pszichés stressz között. Az alvászavarok és a tartós pszichés stressz hatására a vérben megnő a kortizol szintje. Valójában már egyetlen éjszaka elmulasztott alvás a következő estére közel 50%-kal növelheti a kortizolszintet.

A magas kortizolszint visszafogja az immunrendszer működését, így a fáradt emberek nagyobb valószínűséggel kapnak el fertőzéseket. Az éjszakai műszakban dolgozóknál nagyobb bizonyos ráktípusok kialakulásának a kockázata, aminek sokan igyekeznek kideríteni az okát. Ha azonban figyelembe vesszük az éjszakai műszakos munka által okozott jelentős fiziológiai stresszt és alváshiányt, felmerülhet az eshetőség, hogy kapcsolat állhat fenn az immunrendszer nem megfelelő működése és a rák megnövekedett kockázata között.

Konklúziók és perspektívák

Ebben a cikkben a belső óránk biológiai aspektusait és több általános problémát is figyelembe vettünk, amelyekkel akkor szembesülünk, ha nem fordítunk kellő figyelmet az alvás és a cirkadián ritmus szerepére az életünkben. Ma már egyértelmű, hogy a rossz alvás, a hangulatingadozások, a kognitív teljesítményünk és a kommunikációs készségeink romlása, valamint a betegségek magasabb kockázata összefüggésben van a soha nem alvó társadalmunk által támasztott igényekkel. A csökkent agyműködés egyik következménye, hogy társadalmunk jelentős része nappal stimulánsokat, éjszaka pedig altatókat használ a cirkadián rendszer által szabályozott természetes rend kiváltására.

Az éjszakai műszakban végzett munka talán a legszélsőségesebb példa, de nem szabad figyelmen kívül hagynunk azt a tényt sem, hogy sok iskolás gyermek, kórházi egészségügyi dolgozó, valamint a gyártóiparban és az üzleti életben dolgozó munkavállaló sem jut elegendő természetes fényhez. Ez növeli a cirkadián ritmus és alvászavar kockázatát, és a kognitív működésüket, a hangulatukat és a közérzetüket is befolyásolja.

Az emberi faj hosszú ideig erős fényben fejlődött, Európában még borús napon is 10 ezer lux körüli a természetes fény erőssége, szikrázó napsütésben pedig ez az érték akár a 100 ezer luxot is elérheti. Mégis olyan lakásokban élünk és olyan irodákban, gyárakban, iskolákban és kórházakban dolgozunk, amelyekbe gyakran nem jut elegendő természetes fény, és ahol a mesterséges fény erőssége gyakran csupán 200 lux körül mozog, de ritkán haladja meg a 400–500 luxot. Félhomályos barlangokban éljük le az életünket. A modern építészet azonban lehetőséget kínál arra, hogy újra beengedjük a fényt az életünkbe, hogy kiszabadítsuk az emberiséget a homályból, és lehetővé tegyük a testünknek, hogy a fény és a sötét természetes váltakozását felhasználva optimálisabban működjön.

További olvasnivalók:

1. Foster, R.G. & Kreitzman, L. (2004) Rhythms of Life: The biological clocks that control the daily lives of every living thing. Profile Books, London.
2. Foster, R.G. & Wulff, K. (2005) The rhythm of rest and excess. Nat Rev Neurosci, 6, 407–414.
3. Foster, R.G. & Hankins, M.W. (2007) Circadian vision. Curr Biol, 17, R746–751.
4. Rajaratnam, S.M. & Arendt, J. (2001) Health in a 24-h society. Lancet, 358, 999–1005.
5. Zaidi, F.H., Hull, J.T., Peirson, S.N., Wulff, K., Aeschbach, D., Gooley, J.J., Brainard, G.C., Gregory-Evans, K., Rizzo III, J.F., Czeisler, C.A., Foster, R.G., Moseley, M.J. & Lockley, S.W. (2007) Short-wavelength light sensitivity of circadian, pupillary and visual awareness in humans lacking an outer retina. Curr Biol, 17, 2122–2128.